11 stagioni - 219 episodi vedi scheda serie
Fox Mulder è interpretato da David Duchovny, attore e produttore americano noto principalmente per questo ruolo e quello di Hank Moody in Californication. Prima di arrivare alla notorietà con questa serie aveva, tra le altre cose, recitato in Twin Peaks, Charlot di Richard Attenborough e la serie tv Red Shoes Diaries. Nello stesso anno in cui è stato scelto per X-Files ha anche recitato nel film Kalifornia con Brad Pitt e Juliette Lewis. Durante le varie stagioni della serie ha fatto apparizioni in spettacoli televisivi come il Saturday Night Live. Dal punto di vista cinematografico però non ha avuto grandi ruoli, mentre tornando alla televisione con Californication ha trovato un altro ruolo di successo, che gli ha regalato un altro Golden Globe, dopo X-Files.
Dana Scully è interpretata da Gillian Anderson, attrice anglo-americana di cinema, televisione e teatro. La sua carriera teatrale è cominciata prima di tutte le altre, ma è con il personaggio di Scully che le è arrivato il riconoscimento da parte della critica internazionale. Pur essendosi ripromessa di non entrare mai nel mondo della televisione, nel 1993 fece una piccola parte nella serie Class of '96 ed è grazie a questo ruolo che fu notata e poi scelta per quello di Scully. Oltre alla tv, tra i suoi ruoli cinematografici ricordiamo quello della protagonista nel film La casa della gioia di Terence Davies, quello in Scherzi del cuore con Sean Connery e Gena Rowlands, quello da protagonista in The Mighty Celt.
Tra gli altri interessi non legati al cinema, Anderson svolge un’intensa attività sociale e di beneficenza in svariati campi: i diritti LGBT, informazione e raccolta fondi per la neurofibromatosi, l’infanzia in Africa, i diritti delle donne, la protezione degli animali.
Mitch Pileggi (Walter Skinner) è un attore americano che deve la sua fama a questo ruolo e quello in Stargate Atlantis. I suoi ruoli cinematografici sono meno rilevanti, quello televisivo recente di una certa importanza è in Sons of Anarchy.
John Doggett è interpretato da Robert Patrick, ricordato principalmente come il T-1000 di Terminator 2 - Il giorno del giudizio. Ha un curriculum cinematografico pienissimo, di cui citiamo Bagliori nel buio, Striptease, Cop Land, Spy Kids, Quando l’amore brucia l’anima e Flags of Our Fathers. Il suo ruolo televisivo più recente è in Dal tramonto all’alba, la serie che Robert Rodriguez ha tratto dal suo stesso film.
Annabeth Gish (Monica Reyes) è un’attrice americana dal lungo curriculum sia cinematografico che televisivo. Ricordiamo il ruolo di una delle sorelle in Mystic Pizza e ancora Shag, Una cena quasi perfetta, Colpevole d’innocenza, Wyatt Earp. Le serie televisive in cui ha avuto ruoli più significativi sono The West Wing, Brotherhood - Legami di sangue, The Bridge.
L’Uomo che Fuma è interpretato da William B. Davis, attore canadese e professore di arti drammatiche alla Bishop's University in Canada. Considerata l’importanza di questo ruolo nella serie e l’associazione dell’attore con il personaggio, Davis ha usato la sua fama per promuovere le attività della Canadian Cancer Society nella lotta contro il fumo, soprattutto perché per ironia della sorte quando è stato scelto per il ruolo aveva smesso di fumare da vent'anni. Il suo curriculum cinematografico e televisivo è lunghissimo, ma la fama gli viene principalmente, oltre che dal ruolo in X-Files, dalla sua carriera teatrale. Lo ricordiamo comunque in Continuum e in Robson Arms e, al cinema, in Singularity Principle, Max Rules, Passengers - Mistero ad alta quota.