Regia di Ron Howard vedi scheda film
Alla regia di Inferno vi è Ron Howard. L'ex Richie Cunningham della serie tv Happy Days passato con successo dietro la macchina da presa (guadagnando due Oscar - film e regia - per A Beautiful Mind) torna a dirigere le avventure di Langdon per la terza volta, dopo avere decretato il successo al box office di Il codice Da Vinci e Angeli e demoni. Restio all'idea di realizzare sequel dei suoi film, Howard ha dichiarato che il suo rapporto con le opere di Dan Brown è molto particolare, dal momento che ogni storia per contenuto, svolgimento e temi, è differente dalla precedente: "Non amo particolarmente i sequel e ho sempre rifiutato di dirigerne uno. Tuttavia, con i film tratti da Brown è diverso. Ci sono pochi personaggi che amo tanto quanto il professor Robert Langdon, che mi spinge ogni volta a fare qualcosa di differente. Le storie di Langdon e le sue gesta non si ripetono mai. Per di più, Inferno ha uno stile stilisticamente diverso e permette di esplorare nuove direzioni".
Come Howard, anche l'attore Tom Hanks torna a cimentarsi con Robert Langdon, il professore esperto di simboli di Harvard. Diretto per la quinta volta da Howard (oltre ai due film tratti da Brown, hanno condiviso il set di Spash - Una sirena a Manhattan e Apollo 13), Hanks è considerato dal regista come uno dei migliori attori della sua generazione, oltre che il volto perfetto per il personaggio: "Sia Tom sia Robert sono spinti dalla curiosità, condividono un pungente senso dell'umorismo e sono uomini che, di fronte a un puzzle, si comportano come un cane con un osso. Sono, inoltre, affascinati dal mondo che li circonda e hanno quel tipo di mente aperta e meravigliosa che è in grado di decifrarlo".
L'impostazione internazionale del romanzo di Brown ha offerto poi al regista la possibilità di far affiancare Hanks da attori di diverse nazionalità: l'inglese Felicity Jones è la dottoressa Sienna Brooks, l'attore francese Omar Sy interpreta Christoph Bouchard (uomo a capo di un corpo militare speciale), l'indiano Irrfan Khan impersona Harry Sims (soprannominato "il Rettore", è il fondatore del Consortium, un'organizzazione esperta nel manipolare la realtà), la danese Sidse Babett Knudsen presta il volto alla dottoressa Elizabeth Sinskey (direttrice dell'OMS) e l'americano Ben Foster gioca il (folle) bioingegnere milionario Bertrand Zobrist, principale antagonista di Langdon.
