Regia di Nisha Ganatra vedi scheda film
A dirigere E poi c'è Katherine è Nisha Ganatra, regista e sceneggiatrice canadese. Nata nel 1974, la Ganatra ha lavorato sia in televisione sia al cinema, legando il suo nome ad acclamati prodotti come Transparent e Better Things. Cresciuta a Vancouver, ha frequentato l'UCLA di Los Angeles e, sebbene non studiasse Cinema, ha mostrato già allora il suo interesse per la sceneggiatura lanciandosi nella scrittura di alcuni cortometraggi. A 21 anni si è poi trasferita a New York, dove ha proseguito gli studi alla New York University Film School ed è stata scelta come regista del programma di MTv The Real World. Contemporaneamente, ha lavorato al suo primo lungometraggio da regista, l'indipendente Chutney Popcorn. Sono seguiti negli anni progetti come Cake. Ti amo, ti mollo... ti sposo, La vigilia per farli conoscere, The Hunters e 100 volte Natale.
Protagonista principale di E poi c'è Katherine nei panni di Katherine Newbury è Emma Thompson, due volte premio Oscar (uno alla migliore attrice protagonista per Casa Howard e uno alla miglior sceneggiatura non originale per Ragione e sentimento). "Come Katherine, anch'io ho cominciato esibendomi come monologhista comica, dando il vita a quelli che per me erano spettacoli comici militanti femministi", ha dichiarato l'attrice. "Prima di divenire un'attrice drammatica, ho anche presentato un varietà comico nel Regno Unito e anche per questa ragione hanno pensato a me per il ruolo".
Il personaggio di Molly è interpretato da Mindy Kaling, sceneggiatrice del film. "Mi piace pensare a Late Night come la storia di due donne di differente generazione che condividono la stessa passione, la commedia e la televisione. Riesco a vedere parti di me sia in Katherine sia in Molly. Molly mi ricorda com'ero all'inizio della carriera, piena di speranza per il futuro e impegnata a non mostrare la mia paura. Mi identifico invece in Katherine per il fatto che, come me, ha lavorato sodo e duramente per essere lì dov'è".
Il cast principale di E poi c'è Katherine è completato dagli attori John Lithgow (è Walter Laval, un manager in pensione che è sposato con Katherine da prima che lei cominciasse a lavorare al suo talk e che soffre di Parkinson: con lui, Katherine mostra il suo lato meno spigoloso e più sincero), Amy Ryan (è la dirigente di rete Caroline, pronta a estromettere Katherine senza troppi preamboli), Ike Barinholtz (è Daniel Tennant, colui che con il seguito social è nella mente di Caroline il perfetto successore di Katherine), Denis O'Hare (è Brad, il produttore esecutivo del talk di Katherine), Paul Walter Hauser (è Eugene Mancuso, autore molto malleabile del programma la cui unica preoccupazione è quella di non perdere il lavoro), Reid Scott (è Tom Campbell, il capo autore del talk, figlio dello storico autore del programma), John Early (è Chris Reynolds, l'unico autore gay dello show), Hugh Dancy (è Charlie Heyne, l'autore che si mostra meno maleducato con Molly e si relaziona amichevolmente con lei) e Max Casella (è Burditt, uno degli autori storici del talk).