Regia di Adrian Grunberg vedi scheda film
A dirigere Rambo: Last Blood è Adrian Grunberg, regista e sceneggiatore statunitense. Grunberg è noto per aver diretto e co-sceneggiato Viaggio in Paradiso, interpretato da Mel Gibson. Ha inoltre lavorato come assistente alla regia in film come Wall Street. Il denaro non dorme mai, Fuori controllo e Apocalypto.
Protagonista di Rambo: Last Blood è ancora una volta Sylvester Stallone, attore, regista e sceneggiatore, candidato agli Oscar per Rocky e Creed - Nato per combattere. Ha sottolineato Stallone: "Facciamo un salto di dieci anni dall'ultima volta che abbiamo visto Rambo. Ha vissuto a lungo ai margini della società, ma ora sembra volerne fare parte. È stato accettato da una famiglia che ama e vuole prendersi cura di loro. Anche con il supporto di Gabby e Maria, Rambo rimane, nel profondo, un guerriero ferito. La guerra trova sempre John Rambo, anche se lui non la sta cercando. Rambo potrebbe aver fatto i conti con se stesso e aver trovato casa e famiglia, ma non è una persona risolta. Non c'è una vera pace nella sua vita al ranch; il suo corpo è lì, ma la sua mente no. Non vuole mai lasciare il ranch. Non riesce a superare il suo disturbo da stress post traumatico. Rambo scopre che la vita stessa è la sua guerra e nonostante sia a casa, è ancora in balia di eventi al di fuori del suo controllo".
A portare un nuovo e ritrovato seppure temporaneo senso di umanità e di famiglia in Rambo sono Maria e Gabriela. L'acclamata attrice messicana Adriana Barraza, che ha ottenuto una nomination all'Oscar per il suo lavoro in Babel, interpreta Maria una donna messicana forte. Ha visto John Rambo invecchiare e capisce che porta dentro di sé molto dolore, non solo nel suo corpo, ma nella sua mente. La nipote di Maria, Gabriela, è invece supportata dalla giovane stella emergente Yvette Monreal, scelta per Stargirl di Comics. La Monreal ha affermato che il suo personaggio "è come una figliastra per Rambo, che l'ha cresciuta come se fosse sua figlia. Gabby capisce il suo disturbo da stress post-traumatico e lo supporta. Quando decide di trovare suo padre biologico, si reca in Messico e non torna più. La sua scomparsa allarma Rambo e lui parte per ritrovarla".
Il cast principale di Rambo: Last Blood è poi completato dagli attori Paz Vega (è Carmen Delgado), Sergio Peris-Mencheta (è Hugo Martinez), Oscar Jaenada (é Victor Martinez) e Louis Mandylor (è lo sceriffo).
